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昨日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線發(fā)表了一篇關(guān)于新冠病毒的最新研究論文。來自德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校（UT Austin）的一支團(tuán)隊利用冷凍電鏡技術(shù)，揭示了新冠病毒表面S蛋白三聚體的高清結(jié)構(gòu)。這一信息對于我們了解新冠病毒如何識別和進(jìn)入細(xì)胞，以及如何對其設(shè)計有效的療法或疫苗，有著重要的指導(dǎo)意義。

S蛋白——新冠病毒的攻城錘

如果把人類的細(xì)胞比作是一座防御堅固的城池，那么S蛋白就是新冠病毒入侵這座城池的“攻城錘”。具體來看，這是一種三聚體蛋白，有著大量糖基化的修飾。它雖然看起來像一枚長長的釘子，卻會在結(jié)合細(xì)胞表面的受體后，發(fā)生“變形”，將病毒包膜與細(xì)胞膜融為一塊兒，從而將病毒內(nèi)的遺傳物質(zhì)注入細(xì)胞，感染細(xì)胞。

可想而知，如果我們能看清這個“攻城錘”的模樣，就能見招拆招，找到其中的軟肋，助力開發(fā)出針對新冠病毒的藥物和疫苗。而冷凍電鏡技術(shù)，正是一種能夠讓我們看清蛋白結(jié)構(gòu)的工具。

3D結(jié)構(gòu)揭示作用機理

根據(jù)最早報道的新冠病毒基因組序列，研究人員們表達(dá)了新冠病毒S蛋白的膜外結(jié)構(gòu)域（ectodomain），并在蛋白C端引入了兩個脯氨酸突變，以求起到穩(wěn)定蛋白的作用。先前的論文也表明，這樣的做法在同類冠狀病毒中確實能起到穩(wěn)定的效果。

在表達(dá)了這些融合前（prefusion）的S蛋白后，利用冷凍電鏡技術(shù)，科學(xué)家們獲得了S蛋白的3D結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到了3.5埃（1埃 = 0.1納米）。對該3D結(jié)構(gòu)的分析發(fā)現(xiàn)，其受體結(jié)合域（RBD）會上下移動——向上時，S蛋白能夠通過這個受體結(jié)合域，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合；向下時，與受體結(jié)合的部位就會隱藏起來。這有點像我們生活中見到的一些USB盤，只有把接口推出后，才能接到電腦上。

作者們在論文里表示，這種特征同樣存在于SARS病毒和MERS病毒中，另外一些親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的冠狀病毒里也可以觀察到這樣的現(xiàn)象。而當(dāng)S蛋白三聚體的三個受體結(jié)合域都向上抬起，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，整個S蛋白的結(jié)構(gòu)就會因為不穩(wěn)定而發(fā)生變化。

與SARS病毒S蛋白的異同

最近，不少研究指出新冠病毒所識別的受體可能與SARS病毒一樣，都是ACE2。為了評估這種可能性，研究人員們測試了兩種病毒與ACE2的結(jié)合能力。研究表明，新冠病毒S蛋白膜外結(jié)構(gòu)域與ACE2的親和力更強，比SARS病毒對應(yīng)S蛋白區(qū)域的結(jié)合能力要高出10-20倍。作者們也在論文里提到，這種高親和力，可能是新冠病毒更容易發(fā)生人傳人的原因。但他們也強調(diào)，這只是一種猜測。為了驗證這種猜測的可能性，我們依舊需要更多的研究。

也正是由于和SARS病毒S蛋白的這些相似性，研究人員們進(jìn)一步評估了能夠結(jié)合SARS病毒受體結(jié)構(gòu)域的抗體，能否也結(jié)合新冠病毒的受體結(jié)構(gòu)域。然而，盡管這兩種病毒的受體結(jié)合域非常相似，研究中測試的3種針對SARS病毒的抗體，都無法結(jié)合新冠病毒的受體結(jié)合域。研究人員們在論文里指出，雖然他們測試的抗體只代表了極少的結(jié)合表位，但這些結(jié)果也表明，針對SARS的單克隆抗體未必對新冠病毒也有活性。因此我們依舊需要基于新冠病毒，開發(fā)有效的抗體和其他療法。

總結(jié)

毫無疑問，新冠病毒疫情的快速傳播，讓疫苗與新藥的研發(fā)變得迫在眉睫。在論文的最后，作者們指出，清晰到原子水平的S蛋白結(jié)構(gòu)，能夠更好地幫助新藥研發(fā)人員們設(shè)計和篩選小分子藥物，更精準(zhǔn)地指導(dǎo)疫苗設(shè)計和抗病毒藥物研發(fā)，最終加速相應(yīng)醫(yī)療手段的開發(fā)進(jìn)程。(生物谷Bioon.com）